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北京基因編輯整合位點(diǎn)安評

來源: 發(fā)布時間:2024-05-01

對確證性臨床試驗(yàn)的療效和安全性要求:“繼續(xù)監(jiān)測安全性風(fēng)險,分析重要的已知和潛在的風(fēng)險信息,包括遲發(fā)性不良事件(如致瘤性)的發(fā)生率、 嚴(yán)重性和危險因素等,并有必要采取措施使風(fēng)險較小化。" 2021年2月發(fā)布的《基因修飾細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》則明確將"插入突變風(fēng)險評估"作為非臨床安全性研究的內(nèi)容,并詳細(xì)規(guī)定關(guān)鍵風(fēng)險因素的評估要點(diǎn)。可見慢病毒載體整合位點(diǎn)檢測已經(jīng)成為細(xì)胞zhiliao 產(chǎn)品IND評審及臨床試驗(yàn)安全性評估的必檢內(nèi)容。AAV整合位點(diǎn),推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專業(yè)性高,檢測效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。北京基因編輯整合位點(diǎn)安評

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例如,對于經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品如CAR-T,采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)(Flowcytometry)進(jìn)行PK分析,分別通過測定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化,有助于互相驗(yàn)證檢測方法的可靠性,可以更duomian的分析產(chǎn)品在體內(nèi)的擴(kuò)增和存活情況。對于大多數(shù)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,可以通過細(xì)胞和/或體液免疫應(yīng)答分析藥效學(xué)活性。有多個特異性靶點(diǎn)的zhiliao產(chǎn)品,應(yīng)分析其對每個靶點(diǎn)的作用活性。如果細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾,在體內(nèi)分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分,或敲除了特定基因的表達(dá),也需要進(jìn)行針對性的藥效學(xué)分析,如檢測特定蛋白的活性、持續(xù)時間和變化情況等。北京AAV整合位點(diǎn)非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用。

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CAR-T慢病毒載體整合的潛在安全性隱患包括CAR-Tzhiliao在內(nèi)的基因編輯性細(xì)胞zhiliao方法,采用慢病毒整合性載體將外源基因插入整合到細(xì)胞基因組中,某些插入位置可能會導(dǎo)致關(guān)鍵基因突變或jihuo原基因,從而導(dǎo)致惡性liu風(fēng)險增加。因載體整合導(dǎo)致致瘤性基因變異及新發(fā)細(xì)胞變稱為二次成瘤。在持續(xù)性細(xì)胞zhiliao過程中,這種潛在的成瘤性不良反應(yīng)的發(fā)生時間往往會有明顯的滯后性且很難預(yù)測。因此CAR-Tzhiliao需要評估潛在的插入突變風(fēng)險和致性風(fēng)險。

免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量描述,很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一,往往包含多種類型的細(xì)胞,起主要zhiliao作用的可能是其中一種細(xì)胞類型,但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量時,需要考慮產(chǎn)品的特定屬性,例如細(xì)胞類型和來源(自體與同種異體來源等)、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、單個細(xì)胞的載體平均拷貝數(shù)和細(xì)胞活力、效價和生物學(xué)活性等。在尚無法明確不同細(xì)胞亞群對活性作用或不良反應(yīng)的影響時,明確終產(chǎn)品中的細(xì)胞亞群和所占比例,并比較不同細(xì)胞亞群對臨床結(jié)局的影響,可能有助于識別與產(chǎn)品安全性和有效性較相關(guān)的細(xì)胞亞群。整合位點(diǎn)安全性評價,推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專業(yè)性高,檢測效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。

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免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險水平與多種因素有關(guān),如細(xì)胞來源和類型、體內(nèi)活性和存活時間、是否有外源基因表達(dá)、基因表達(dá)使用的載體類型以及是否存在基因組整合等。針對不同風(fēng)險水平的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,隨訪持續(xù)時間的建議如下:?對于沒有外源基因表達(dá)、且體外操作不改變細(xì)胞存活時間及分化潛能的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,長期隨訪的持續(xù)時間不應(yīng)短于細(xì)胞在體內(nèi)的自然存活時間,建議對受試者進(jìn)行1年或以上的隨訪。22?對于有外源基因表達(dá)、但不存在基因整合或基因重組風(fēng)險,或載體的基因整合或重組風(fēng)險較低的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,建議對受試者進(jìn)行不少于5年的隨訪。?對于有外源基因表達(dá)、而且表達(dá)載體存在基因整合或有基因重組風(fēng)險的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,建議對受試者觀察不少于15年。整合位點(diǎn)相比γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒更安全但成本更高。南通整合位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

慢病毒整合位點(diǎn)如何進(jìn)行分析,用什么產(chǎn)品進(jìn)行分析呢?北京基因編輯整合位點(diǎn)安評

病人在6個月后達(dá)到MRD陰性,CAR-T細(xì)胞在4.2年后仍然可以在外周血檢測到,并且骨髓中檢測不到B細(xì)胞liu克隆。二代測序整合位點(diǎn)分析顯示這是因?yàn)槟承〤AR-T細(xì)胞的融合位置位于TET2基因9號到10號外顯子之間可變剪切區(qū)域,導(dǎo)致TET2基因跳讀和功能障礙,從而產(chǎn)生短壽命記憶細(xì)胞擴(kuò)增和長壽命記憶細(xì)胞。使得藥物可以持久作用于病人。研究者繼而進(jìn)行插入位點(diǎn)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增及持續(xù)作用時間的相關(guān)研究,利用慢病毒插入位點(diǎn)信息(INSPIIRED)和LASSO logistic 回歸模型進(jìn)行插入位置和藥效學(xué)分析,初步建立預(yù)測模型。研究者還建議在CAR-T產(chǎn)品回輸前進(jìn)行類似的多變量預(yù)測可以對產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行更為有效的評估。北京基因編輯整合位點(diǎn)安評

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