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南通定量脫靶檢測分析

來源: 發(fā)布時間:2024-05-03

脫靶來自于這些技術(shù)所攜帶的功能基團(tuán),如堿基編輯的脫氨酶和先導(dǎo)編輯的逆轉(zhuǎn)錄酶,不依賴sgRNA結(jié)合基因組DNA的情況下產(chǎn)生的脫靶。為檢測第二類脫靶現(xiàn)象,研究者需要針對每種技術(shù)設(shè)計專門的檢測方法。1) R-loop seq在堿基編輯開發(fā)早期,雖然靶位點的編輯效率很高,但研究者也很快發(fā)現(xiàn)脫氨酶會在游離的時候隨機(jī)修飾暴露的DNA單鏈,導(dǎo)致大量的脫靶位點。為降低這類脫靶現(xiàn)象的發(fā)生,研究者設(shè)計了R-loop seq,以dSaCas9結(jié)合DNA形成R-loop,暴露出DNA單鏈,為堿基編輯的脫氨酶提供一個固定的脫靶位點,然后以該位點的編輯效率反映堿基編輯脫氨酶的脫靶程度。如何檢測是否發(fā)生脫靶? 基因編輯的脫靶率檢測一般有兩種方法。南通定量脫靶檢測分析

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通常不需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性組合試驗,但應(yīng)根據(jù)基因zhiliao產(chǎn)品的特點、產(chǎn)品的具體適應(yīng)癥、載體的已有信息、導(dǎo)入基因序列結(jié)構(gòu)等,評估基因zhiliao產(chǎn)品整合進(jìn)基因組的可能性,判斷是否需要開展另外的遺傳毒性研究,如研究基因組修飾的發(fā)生情況,并檢測隨后可能發(fā)生的異常細(xì)胞行為;評估插入突變(插入位點、插入拷貝數(shù)等)引起的遺傳毒性風(fēng)險。當(dāng)基因zhiliao產(chǎn)品采用基因編輯或轉(zhuǎn)座子技術(shù)時,需要關(guān)注脫靶編輯、轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座印跡引起的遺傳毒性問題;鑒定/表征基因組整合位點。定量脫靶檢測技術(shù)值得收藏的CRISPR脫靶檢測方法。

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不同基因zhiliao產(chǎn)品的特殊考慮。關(guān)于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產(chǎn)品,例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞,長期隨訪中需格外關(guān)注基因zhiliao產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險,建議申辦方分析基因zhiliao載體在靶細(xì)胞或相關(guān)替代細(xì)胞的基因組中整合的影響(例如是否存在克隆性生長、是否存在優(yōu)勢克隆、克隆性生長是否導(dǎo)致惡性liu等)。如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險的分析可行,應(yīng)注意以下幾點:?在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi),兩次檢測間的采樣間隔建議不超過6個月。此后每年至少檢測一次,直至檢測數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風(fēng)險。

長期隨訪的觀察時間長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況(生物分布和給藥途徑)等導(dǎo)致的風(fēng)險,應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。一般而言,針對不同類型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下:?具有基因組整合活性的載體(例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體)和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年。?可以產(chǎn)生持續(xù)ganran、或有潛伏再jihuo風(fēng)險的細(xì)菌或病毒載體(如單純皰疹病毒)建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(ganran或再jihuo)。基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險。?腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險。定量脫靶檢測,推薦唯可生物,實驗實力強(qiáng),專業(yè)性高,檢測效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。

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細(xì)胞經(jīng)基因修飾后會改變其生物學(xué)特性,同時也會帶來新的安全性風(fēng)險,如基因編輯脫靶風(fēng)險、載體插入突變風(fēng)險、載體重組風(fēng)險、表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險等。在制定非臨床研究計劃時,除參考《細(xì)胞zhilliao產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)中的對細(xì)胞zhilliao產(chǎn)品的一般要求外,還應(yīng)具體問題具體分析,基于產(chǎn)品特點和目前已有的科學(xué)認(rèn)知,結(jié)合擬定適應(yīng)癥、患者人群、給藥途徑和給yaofang案等方面的考慮,科學(xué)合理的設(shè)計和實施非臨床研究,充分表征產(chǎn)品的藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)特征。在進(jìn)行獲益風(fēng)險評估時,還應(yīng)重點關(guān)注由非臨床向臨床過渡時非臨床研究的局限性和風(fēng)險預(yù)測的不確定性。挑選前面的潛在脫靶位點,通過PCR測序驗證是否脫靶。定量脫靶檢測技術(shù)

通過對DSB的標(biāo)記實現(xiàn)了全基因組無偏脫靶檢測,如IDLVs、BLESS、GUIDE-seq技術(shù)等。南通定量脫靶檢測分析

CRISPR/Cas系統(tǒng)是細(xì)菌和古細(xì)菌在不斷進(jìn)化的過程中產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫防御機(jī)制,它應(yīng)用CRISPR RNA(crRNA)以堿基互補(bǔ)的形式引導(dǎo)相應(yīng)的Cas蛋白識別入侵的外源基因組,并對其DNA進(jìn)行剪切,用以保護(hù)自身的基因組免受外源核酸如噬菌體、病毒等的干擾和破壞。經(jīng)過人為改造后,可在真核細(xì)胞中實現(xiàn)高度靈活且特異的基因組編輯,通過設(shè)計特異性向?qū)NA(Single guide RNA, sgRNA)序列與靶序列進(jìn)行堿基配對,從而引導(dǎo)Cas蛋白結(jié)合到靶序列處,行使DNA切割功能,然后利用細(xì)胞的非同源性末端連接(Non-homologous end joining, NHEJ)或同源重組(Homologous recombination,HR)修復(fù)機(jī)制對斷裂的DNA進(jìn)行插入缺失(Indel)、修復(fù)(Repair)或替換(Replacement)。由于其相對于鋅指核酸酶(ZFNs)和轉(zhuǎn)錄jihuo因子樣效應(yīng)物核酸酶(TALENs)技術(shù)更易于操作,而且更高效,因而被廣運用于對基因組特定位點進(jìn)行靶向編輯。南通定量脫靶檢測分析

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