當載體或基因zhiliao產品原有的風險特征增加時，例如經過修飾以攜帶基因組編輯成分的質粒或改變給yaofang式以提高整合能力等，需要提高對長期隨訪觀察的要求；反之，也可以對目前認為存在遲發風險的基因zhiliao載體進行修飾，以降低這些風險。長期表達，與其他產品相比，部分基因zhiliao產品的明顯特征是可以在患者靶細胞或基因修飾細胞中持續存在并編碼表達作用因子（功能性蛋白或基因表達調節元件），并通過長久或長期改變靶細胞或組織的功能來達到zhiliao效果。同時，由于基因zhiliao編碼的作用因子在體內的長期暴露或表達異常，可能產生與其功能相關的長期安全性風險，如細胞生長失控和惡性liu形成、自身免疫反應或其他無法預測的遲發性不良反應。慢病毒載體在CAR-T細胞中的整合位點分析方法。深圳載體整合位點安全性評價

基因zhiliao產品特有的可能會引起遲發性不良反應的風險因素包括：基因組整合活性。基因zhiliao產品可能會采用修飾宿主基因組的技術，并有可能在宿主細胞或組織中持續存在。很多基因zhiliao載體的基因整合不會指向基因組的特定位點，可能在整合位點處產生插入突變、或jihuo整合位點附近的原基因等，進而破壞重要基因功能或增加惡性liu的風險，例如，國外已有多項研究報告在接受了使用γ-逆轉錄病毒載體轉導的基因修飾細胞zhiliao的受試者中發生白血病。因此，對于存在此類風險的產品，有必要進行長期隨訪臨床研究以評估出現遲發不良反應的風險。溫州LV整合位點政策慢病毒插入位點檢測淺析。

?如果受試者體內出現載體陽性細胞的克隆性生長，或檢測發現基因整合位點在基因或相關基因附近，應縮短檢測間隔至不超過3個月并密切監測惡性liu征兆，直至檢測不到基因zhiliao載體。?對基于慢病毒/逆轉錄病毒載體的基因zhiliao產品，如出現與可復制xingbing毒可能相關的不良事件，還應開展可復制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測。關于基因編輯產品的特殊考慮基因編輯產品除了適用基因zhiliao產品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長期隨訪中還應額外關注脫靶風險，量化評估脫靶活性和在靶活性之間的相關性，或利用在靶活性來預測脫靶活性的水平。如果基因zhiliao產品通過全身給yaofang式遞送，長期隨訪中的安全性監測不僅包括靶qiguan或靶組織的脫靶活性，而且還應包括可能發生在其他組織和qiguan中的脫靶活性。

藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究。免疫細胞zhiliao產品的藥代動力學特點與傳統的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統藥代動力學評估。由于檢測技術的快速發展，申請人應利用科學合理的藥代動力學評估方法，監測細胞活力、增殖/分化（例如細胞表型和功能性標記物）、持續存在（例如血藥濃度-時間曲線下面積）、致瘤性、免疫原性、體內分布、異位灶、組織嗜性/遷移以及細胞/產品預期存活期內的功能（或其替代指標)等特性。如果一種方法不能完全反映細胞在體內的PK特性，建議申請人采用多種方法監測細胞在體內的增殖和存活情況。整合位點企業，推薦唯可生物，實驗實力強，專業性高，檢測效率高，結果準確率高。

不同基因zhiliao產品的特殊考慮1.關于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產品，例如轉座子元件、γ-逆轉錄病毒、慢病毒及其他逆轉錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉座子的載體在體外修飾的細胞，長期隨訪中需格外關注基因zhiliao產品的基因組整合風險，建議申辦方分析基因zhiliao載體在靶細胞或相關替代細胞的基因組中整合的影響（例如是否存在克隆性生長、是否存在優勢克隆、克隆性生長是否導致惡性liu等）。如果基因組整合相關風險的分析可行。如何確定慢病毒/逆轉錄病毒前病毒整合位點？北京病毒整合位點安評

采用LM-PCR和全基因組重測序兩種方法,可以有效分析重組細胞外源序列的整合位點。深圳載體整合位點安全性評價

長期隨訪的觀察時間長期隨訪的持續時間應確保足以觀察到受試者因產品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導致的風險，應不短于遲發性不良反應的預期發生時間。一般而言，針對不同類型的基因zhiliao產品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉錄病毒和慢病毒載體）和轉座子元件建議觀察不短于15年。?可以產生持續ganran、或有潛伏再jihuo風險的細菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數據表明不再存在任何風險（ganran或再jihuo）。深圳載體整合位點安全性評價