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連云港crispr/cas9整合位點(diǎn)安評(píng)

來源: 發(fā)布時(shí)間:2024-05-27

f如果RCT設(shè)計(jì)不可行,申請(qǐng)人可能在確證性臨床試驗(yàn)中采用單臂試驗(yàn)(singlearmtrial,SAT)。在這種情況下,申請(qǐng)人應(yīng)解釋無法開展RCT試驗(yàn)的理由并提供相應(yīng)研究證據(jù),并有必要利用回顧性數(shù)據(jù)、前瞻性真實(shí)世界研究、薈萃分析或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)及探索性研究結(jié)果,對(duì)受試人群、主要終點(diǎn)和預(yù)期臨床療效等研究要素進(jìn)行合理說明。RCT確證性試驗(yàn)應(yīng)在可行的情況下盡量保持盲法。對(duì)于很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,由于研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細(xì)胞的采集并配合操作給藥過程,可能難以對(duì)研究者設(shè)盲,這種情況下有必要采用其它方法降低試驗(yàn)的偏倚,例如對(duì)受試者設(shè)盲。如果盲法不可行,如SAT,應(yīng)設(shè)立不受研究者影響的單獨(dú)審評(píng)委員會(huì)(independentreviewcommittee,IRC),對(duì)臨床終點(diǎn)進(jìn)行判讀并作為主要終點(diǎn)的判定標(biāo)準(zhǔn),或?qū)ρ芯空咴u(píng)估的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。含有完整的外源DNA全部整合結(jié)構(gòu)、插入位點(diǎn)旁側(cè)序列和受體基因組在整合位點(diǎn)附近重排結(jié)構(gòu)的CCS reads。連云港crispr/cas9整合位點(diǎn)安評(píng)

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基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。?腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。以上長(zhǎng)期隨訪時(shí)間的建議主要基于基因zhiliao的產(chǎn)品類型,具體產(chǎn)品的隨訪時(shí)間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時(shí)間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時(shí)間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長(zhǎng)期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累,研究者和研究申辦方可能會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評(píng)估情況,延長(zhǎng)或縮短長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間。如果研究申辦方認(rèn)為其基因zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較低、無需開展長(zhǎng)期隨訪臨床研究,或者希望變更隨訪時(shí)間,應(yīng)合理說明依據(jù)或變更理由并與藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通。寧波AAV整合位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)中,慢病毒傳染的CAR-T整合位點(diǎn)顯示出更的抗效力。

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長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況(生物分布和給藥途徑)等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言,針對(duì)不同類型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下:?具有基因組整合活性的載體(例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體)和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年。?可以產(chǎn)生持續(xù)ganran、或有潛伏再jihuo風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)菌或病毒載體(如單純皰疹病毒)建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)(ganran或再jihuo)。

例如,對(duì)于經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品如CAR-T,采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)和流式細(xì)胞術(shù)(Flowcytometry)進(jìn)行PK分析,分別通過測(cè)定外源基因拷貝和CAR+細(xì)胞數(shù)量的變化,有助于互相驗(yàn)證檢測(cè)方法的可靠性,可以更duomian的分析產(chǎn)品在體內(nèi)的擴(kuò)增和存活情況。對(duì)于大多數(shù)免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品,可以通過細(xì)胞和/或體液免疫應(yīng)答分析藥效學(xué)活性。有多個(gè)特異性靶點(diǎn)的zhiliao產(chǎn)品,應(yīng)分析其對(duì)每個(gè)靶點(diǎn)的作用活性。如果細(xì)胞經(jīng)體外基因修飾,在體內(nèi)分泌特定蛋白、多肽或其它活性成分,或敲除了特定基因的表達(dá),也需要進(jìn)行針對(duì)性的藥效學(xué)分析,如檢測(cè)特定蛋白的活性、持續(xù)時(shí)間和變化情況等。整合位點(diǎn)相比γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒更安全,成本更高。

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2020年9月發(fā)布的《細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)》“生產(chǎn)工藝開發(fā)的技術(shù)要求”及“質(zhì)量研究和質(zhì)量控制中的安全性研究”部分要求提供目的基因在染色體中的整合情況及提供細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化(成瘤性和致瘤性)進(jìn)行安全性研究和評(píng)估內(nèi)容。2020年2月發(fā)布的《免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中規(guī)定:探索性臨床試驗(yàn)的安全性和耐受性要考慮"外源基因隨機(jī)整合到細(xì)胞基因組形成插入突變,導(dǎo)致成瘤性和惡性轉(zhuǎn)化等"。crispr/cas9整合位點(diǎn),推薦唯可生物,實(shí)驗(yàn)實(shí)力強(qiáng),專業(yè)性高,檢測(cè)效率高,結(jié)果準(zhǔn)確率高。臺(tái)州病毒整合位點(diǎn)報(bào)告

非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用。連云港crispr/cas9整合位點(diǎn)安評(píng)

長(zhǎng)期隨訪獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)以及基因組整合位點(diǎn)分析方法的明顯改進(jìn),都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的載體(如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等)有基因組整合潛力,需要通過長(zhǎng)期隨訪觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn);基因組整合性或者脫靶活性的分析通常需采用有創(chuàng)性12檢測(cè)方法取得樣本,實(shí)施時(shí)還需要考慮技術(shù)和倫理上的可行性,例如靶向視網(wǎng)膜或肝臟等組織的基因zhiliao產(chǎn)品,可能難以對(duì)靶細(xì)胞采樣,這種情況下可能需要通過密切的臨床隨訪等方式間接評(píng)估風(fēng)險(xiǎn);同時(shí),選擇易于采樣的替代細(xì)胞也可能提供關(guān)于相關(guān)信息,例如靶向骨髓造血干細(xì)胞的基因zhiliao產(chǎn)品,可以通過采集外周血細(xì)胞或富集外周血干細(xì)胞進(jìn)行觀察。連云港crispr/cas9整合位點(diǎn)安評(píng)

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