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上海基因療法載體拷貝數(shù)安全性評價

來源: 發(fā)布時間:2024-06-08

安全性說明包括藥物重要的已確認風險,重要的潛在風險和重要的缺失信息。CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品安全性風險較高,應在產(chǎn)品整個研發(fā)過程中持續(xù)進行風險識別,以預防和降低風險。根據(jù)CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品特點、作用靶點和作用機制,其安全性風險可能包括:T細胞jihuo引起的細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征等;腫瘤細胞被快速殺傷引起的liu溶解綜合征;遺傳物質整合到宿主基因組中、患者長期處于免疫抑制狀態(tài)誘發(fā)(惡性)liu形成;誘導自身免疫或免疫原性反應;出現(xiàn)移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重;由于用藥錯誤/用藥不當而造成傷害等。此外,接受CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品前使用化療藥物、單抗等進行淋巴細胞清理zhiliao(清淋)引起不良反應也應引起特別關注,如白細胞降低導致的ganran、血小板減少等。嚴謹型質粒每個細胞中拷貝數(shù)有限,大約 1 ~幾個;松馳型質粒拷貝數(shù)較多,可達幾百。上海基因療法載體拷貝數(shù)安全性評價

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Southern blot 是一種常用的 DNA 定量的分子生物學方法。其原理是將待測的 DNA 樣品固定在固相載體(硝酸纖維膜或尼龍膜)上,與標記的核酸探針進行雜交,在與探針有同源序列的固相 DNA 的位置上顯示出雜交信號,通過檢測信號的有無、強弱可以對樣品定性、定量,從而計算出轉入的拷貝數(shù)。 Southern 法準確性高、特異性強,但存在費時費力的缺點。實時熒光定量PCR,其定量的基本原理是在PCR反應體系中加入非特異性的熒光染料(如:SYBRGREENI)或特異性的熒光探針(如:Taqman探針)。杭州VCN載體拷貝數(shù)方法載體拷貝數(shù)安評,可咨詢上海唯可生物。

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主要有兩方面的原因:一方面,高拷貝數(shù)時外源基因的表達量不再由質粒的拷貝數(shù)決定,可能是由轉錄和翻譯水平?jīng)Q定的;另一方面,高拷貝數(shù)的質粒往往很不穩(wěn)定。由于質粒拷貝數(shù)的變化直接與基因目標產(chǎn)物的產(chǎn)率有關,因此對于重組蛋白的生產(chǎn)來說,質粒的拷貝數(shù)是一個非常重要的參數(shù)。同一個細胞里一般不會同時有兩種不同的質粒,這是質粒不相容性(plasmidincompatibility)。在細菌細胞增殖過程中,其中必有一種會被逐漸排斥。所以要用純化過的低拷貝質粒。低拷貝在鳥法測序中很常用的。隨機測序戰(zhàn)略又稱鳥戰(zhàn)略(shotgunstrategy),此策略是將人類基因組DNA用機械方法隨機切割成2Kb左右的小片段,把這些DN段裝入適當載體,建立亞克隆文庫,從中隨機挑取克隆片段.通過克隆片段的重疊組裝確定大片段DNA序列

γ-逆轉錄病毒載體(RetroviralVector):早期臨床試驗曾發(fā)現(xiàn),逆轉錄病毒對造血干細胞進行基因改造回輸人體后誘導了的發(fā)生。目前對逆轉錄病毒載體的臨床使用安全性仍在探索中,建議謹慎使用γ-逆轉錄病毒載體進行分裂活躍的干細胞類產(chǎn)品的基因編輯。慢病毒載體(LentiviralVector):。慢病毒載體生產(chǎn)和臨床使用的主要風險點包括:(1)生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生復制型慢病毒。(2)載體與慢病毒多核苷酸序列進行體內重組,(3)在活性基因中或其附近插入前病毒從而可能引起或促進。質粒的擴增會占用大量資源,當載體用于表達或者其他用途時,也會使用上低拷貝質粒。

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ddPCR與qPCR在監(jiān)測CART細胞拷貝數(shù)靈敏度比較,CAR-T細胞免疫zhiliao發(fā)展迅速,CAR-T細胞zhiliao后的動力學監(jiān)測對患者隨訪至關重要,對指導接受CAR - T細胞zhiliao的患者的臨床決策也很重要。在給藥前,CAR - T細胞產(chǎn)品內的轉基因副本信息,如載體副本數(shù)量,對保證患者的安全性非常重要。然而,目前還缺乏開放區(qū)域定量檢測CAR - T細胞的實驗方法。一些機構已經(jīng)建立了內部分析來監(jiān)測CAR - T細胞頻率。2022年2月11日,MARIA?LUISA SCHUBERT等團隊在INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 上發(fā)表了題為:Comparison of single copy gene?based duplex quantitative PCR and digital droplet PCR for monitoring of expansion of CD19?directed CAR T cells in treated patients的研究,將德國海德堡大學醫(yī)院建立的定量(q)PCR檢測方法,即基于單拷貝基因的qPCR與德國漢堡-埃彭多夫大學醫(yī)學中心建立的數(shù)字液滴PCR檢測方法進行了比較。這兩種方法都是duli開發(fā)的,能夠準確并定量比較CAR - T細胞頻率,并在臨床監(jiān)測中起到重要作用。細胞產(chǎn)品中的外源病毒載體基因拷貝數(shù)不高于5拷貝/細胞。深圳腺相關病毒載體拷貝數(shù)檢測

慢病毒ganran靶細胞的ganran效率可以通過qPCR檢測靶細胞中的慢病毒載體拷貝數(shù)來測算。上海基因療法載體拷貝數(shù)安全性評價

4目前已有多個產(chǎn)品經(jīng)美國、歐盟、中國批準上市,5適應癥涉及急性B淋巴細胞白血病、B淋巴細胞瘤、多發(fā)性骨髓6瘤。由于CAR-T細胞zhiliao產(chǎn)品的特點和作用機制,在開展CAR-7T臨床試驗過程中也暴露出了細胞因子釋放綜合征(Cytokine8releasesyndrome,CRS)、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征9(ImmuneEffectorCell-associatedNeurotoxicitySyndrome,ICANS)10等如不及時采取妥當?shù)募本却胧┛赡苤旅牟涣挤磻3泽w來11源的CAR-T細胞外,移植供體來源CAR-T細胞以及通用型CAR-12T細胞也已進入臨床試驗階段。由于它們的新穎性、復雜性和技術特異性,可能會給患者帶來遠期的、潛在的安全性風險。上海基因療法載體拷貝數(shù)安全性評價

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