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四川亞硝胺雜質控制策略

來源: 發布時間:2025-01-06

機構指南中使用的“應該”一詞意味著建議或推薦某事,但不是要求。如前所述,本指南適用于受CDER監管的生物制品。隨著FDA意識到有關亞硝胺雜質的新信息和新興信息,它可能會傳達有關識別新亞硝胺污染物的信息,以及FDA對此類雜質及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質的預防或緩解建議,以及實施緩解建議的建議時間表。在建議實施時間表時,FDA可能會考慮對公共衛生的潛在風險、科學知識狀況、問題的范圍、實施有效預防或緩解策略的可行性和復雜性以及藥物短缺的風險等因素。山東大學淄博生物醫藥研究院承擔國家重大新藥創制專項、山東省科技發展計劃等省部級以上項目35項。四川亞硝胺雜質控制策略

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叔胺的風險是存在仲胺前體或降解產生仲胺,仲胺隨后與亞硝化物質反應,如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團的原料藥,如酰胺,在制造和儲存過程中可能會發生水解降解以產生仲胺,也可能被認為有形成NDSRI的風險。季胺形成亞硝胺的風險甚至低于叔胺。例如,對于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品,MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風險。同樣,如果兩種產品的亞硝胺水平相當,則只用于短期使用的藥品(例如,為期7天的療程)的風險低于用于長期使用的藥品。海南NDSRIs雜質研究實驗山東大學淄博生物醫藥研究院:2020年,被淄博市委授予“淄博城市發展合伙人”稱號。

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隨著新信息的出現和FDA對藥物中亞硝胺理解的發展,FDA可能會建議某些藥品成為風險評估的更高優先級。制造商和申請人應參考ICH Q9(R1)質量風險管理指南,了解危害識別、分析和管理相關的詳細信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應采取適當措施,在整個產品生命周期內防止其產品中亞硝胺雜質達到不可接受的水平。可接受攝入限值(AI值),ICH M7(R2)中定義的AI限值是一個水平,基于終身(70年)每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質的保守假設,每100000名受試者中增加一例ai癥風險。

當由于API結構、API合成或API的生產工藝而導致形成亞硝胺風險時,也建議采取控制策略。替代方法(如中間體的上游測試)應得到充分的過程理解和充分統計控制證據的支持,并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發現任何API批次的亞硝胺雜質含量超過建議的AI限值,API制造商不得放行銷售。如上所述,為防止API藥品供應中斷,API制造商應聯系相應機構。對藥品制造商和申請人的建議:風險評估和驗證性測試,藥品制造商和申請人應進行風險評估,以確定藥品中小分子亞硝胺雜質和NDSRI雜質的可能性。研究院生物技術研發與服務平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統、抗體制備與活性評價等研究工作。

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一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風險評估和驗證性測試完成,制造商和申請人應繼續采取適當行動,確保其藥品安全。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質的理解隨著科學和數據生成的進步而發展,FDA建議制造商和申請人繼續迅速進行風險評估,并在確認性測試時若發現新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時通知FDA。正在研發和接受FDA審查的藥品,這適用于向CDER提交的含有化學合成片段的產品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準申請對象的已上市產品的制造商(如根據《食品、藥品和化妝品法案》第503B條(《美國法典》第21編第353b節)由外包設施復合的藥品或根據《食品和藥品法案》第505G節(《美國法案》第21卷第355h節)規定的藥品(即OTC專論藥品))。山東大學淄博生物醫藥研究院藥物質量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。安徽小分子亞硝胺雜質研究分析

山東大學淄博生物醫藥研究院可根據市場和項目需求靈活提供服務。四川亞硝胺雜質控制策略

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程;優化并持續控制反應順序、反應過程和反應條件(如pH、溫度和反應時間);設計一種制造工藝,便于在后續加工步驟中去除亞硝胺雜質(純化)。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟(當存在形成亞硝胺的風險時(例如,使用亞硝酸分解殘留疊氮化物),以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。四川亞硝胺雜質控制策略

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