人用藥物中亞硝胺雜質控制行業指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機構)當前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規的要求，則可以使用該方法。要討論替代方法，請聯系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質含量達到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質的情況。研究院開展技術研發與服務、科技成果轉化與孵化、人才培育與匯聚、科技交流與合作、校地校企共建等工作。天津人用藥中亞硝胺雜質研究分析

在根據《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關記錄和其他信息供食品和藥品監督管理局審查。當測試顯示藥品中的亞硝胺雜質超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應準備向FDA提供測試結果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準申請對象的OTC專論藥物和其他上市產品的制造商應通過上述郵箱聯系FDA。內蒙古藥品中亞硝胺雜質研究公司山東大學淄博生物醫藥研究院化學合成藥物平臺擁有微波化學合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。

如果API制造商對API批次進行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質水平，質量單位應監督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質的控制，如果檢測到亞硝胺雜質高于LOQ，API制造商應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應制定適當的控制策略，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥，制造商應在每批放行時對其進行測試，并在復驗日期對穩定性樣品進行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質。

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會明顯抑制藥品中NDSRI雜質的形成。將藥品配方中的微環境調節至中性或堿性pH值。NDSRI雜質的形成通常發生在酸性條件下；在中性或堿性環境中，這些反應的動力學明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設計可以將微環境調節到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵制造商和申請人考慮其他創新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達到可接受的水平。每個制造商或申請人都應該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。山東大學淄博生物醫藥研究院擁有大中型儀器設備900余臺(套)，設備總投資近1億元。

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質，FDA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準或上市產品的風險評估。為確保美國藥品供應的安全，FDA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，FDA認識到一些制造商和申請人在較初的風險評估中沒有考慮NDSRI。因此，FDA建議如果之前的風險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應在2023年11月1日前完成NDSRI的風險評估，作為整體風險管理的一部分。山東大學淄博生物醫藥研究院嚴格遵守“合規公正，專業高效，技術誠信”的服務原則。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究單位

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叔胺的風險是存在仲胺前體或降解產生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質反應，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團的原料藥，如酰胺，在制造和儲存過程中可能會發生水解降解以產生仲胺，也可能被認為有形成NDSRI的風險。季胺形成亞硝胺的風險甚至低于叔胺。例如，對于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風險。同樣，如果兩種產品的亞硝胺水平相當，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風險低于用于長期使用的藥品。天津人用藥中亞硝胺雜質研究分析