仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個通用術語，用于指用于生產中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應商提供的含亞硝胺雜質的原材料：當供應商提供的原材料含有亞硝胺或前體時，可能會引入亞硝胺雜質。原子能機構觀察到供應商來源材料中亞硝胺雜質的以下根本原因：在運輸溶劑的儲存容器之間轉移雜質時，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質，可能存在并在酸性條件下與胺反應形成亞硝胺。淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉蒸發(fā)儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設備120余臺。廣東藥品中亞硝胺雜質研究中心

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風險。有風險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質量體系指南，制造商和申請人的藥品質量體系擴展到對采購材料質量的控制。供應商資格認證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應鏈從批準的來源提供材料的材料供應商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質存在于原料藥中。廣東藥品中亞硝胺雜質研究中心山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a業(yè)基礎、企業(yè)資源、山東大學等高校資源。

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商。如果第三方回收機構沒有收到有關其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會帶來風險。如果沒有對客戶之間或不同材料之間的設備進行充分清潔，或者沒有驗證能夠去除每種相關雜質，則原材料可能含有亞硝胺雜質。據(jù)報道，由于不同客戶之間共享儲存設備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒有采取避免亞硝胺的預防措施，不充分和未經驗證的清潔程序也可能導致交叉污染。

這些雜質一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院以項目引進、聯(lián)合開發(fā)、委托開發(fā)、項目孵化等模式開展工作。

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫和文獻搜索，以獲取可用的致ai性和細菌誘變性數(shù)據(jù)，或使用特定化合物進行體內和/或體外測試。如果科學上合理，也可以使用具有強大致ai性數(shù)據(jù)的結構相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測定NDSRI和小分子亞硝胺雜質的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI，這是由于與某些制造過程中產生的試劑或亞硝化物質反應造成的。與含有仲胺的原料藥相比，含有叔胺官能團的原料藥具有較低的亞硝胺形成風險，因為叔胺的反應活性通常較低。研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術研究與評價重點實驗室、糖藥物質量研究評價重點實驗室等。廣東藥品中亞硝胺雜質研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院是一個有朝氣有活力的年輕團隊。廣東藥品中亞硝胺雜質研究中心

回收的材料在重新使用前應符合適當?shù)臉藴省Ｈ绻牧匣厥胀獍o第三方承包商，API制造商應審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證。API制造商應遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產企業(yè)還應與供應商核實其生產過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應注意，API生產過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質含量不可接受，API制造商應分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經過凈化的水來去除不可接受的雜質。廣東藥品中亞硝胺雜質研究中心