如果亞硝胺雜質水平高于AI限值的藥品批次已經在銷售中，制造商和申請人應聯系相關機構。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關申請中規定的規格，包括亞硝胺雜質的規格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第314.81（b）（1）條的規定提交現場警報報告。同樣，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯邦法規》第21篇第600.14條的規定報告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個產品開發過程中考慮本節所述的建議。山東大學淄博生物醫藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優勢。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質控制

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質。API中可能導致亞硝胺雜質的胺雜質水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質或季銨鹽的降解物存在。貴州藥品中亞硝胺雜質研究單位研究院擁有各類儀器設備80余臺，可開展藥物劑型的設計與改進、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續步驟中，并與胺反應產生亞硝胺雜質。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產生亞硝胺雜質的風險。可能形成亞硝胺的仲胺、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應形成亞硝胺。

酰胺溶劑在某些反應條件下容易降解，是仲胺的另一個來源。例如，在長時間的高反應溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應形成亞硝胺雜質。仲胺也可能作為雜質存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應形成NDMA的二甲胺可能作為雜質存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質。2021年，山東大學淄博生物醫藥研究院當選為“中國檢驗檢測學會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。

對于已批準的藥品，當這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標準時，必須在事先批準的補充中提交給管理局。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導網頁上的NDSRI，則應向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關的預測致ai效力類別以供評估。對于批準的藥品，必須根據§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經批準申請的上市產品的制造商應遵循本指南中所述的適用建議，包括進行風險評估、進行驗證性測試和根據需要實施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質的建議。研究院下屬藥物質量研究中心：是專業從事原料藥、制劑等藥物質量研究的第三方技術服務機構。貴州藥品中亞硝胺雜質研究單位

研究院藥物質量中心擁有600MHz核磁共振儀、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質控制

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優化并持續控制反應順序、反應過程和反應條件（如pH、溫度和反應時間）；設計一種制造工藝，便于在后續加工步驟中去除亞硝胺雜質（純化）。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟（當存在形成亞硝胺的風險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質控制