當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質也有類似的風險。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據較大日劑量（MDD）、醫療持續時間、醫療適應癥和醫療患者數量等因素，優先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學淄博生物醫藥研究院：在同行業中率先引進國際有名信息化實驗室管理系統。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規定的1:100000可接受的ai癥風險。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質推薦的AI限值。根據ICH Q2（R1）行業分析程序驗證指南：檢測限和定量限應與雜質必須控制的水平相稱。LOQ應基于這些原則進行科學論證。FDA與本指導原則有關的亞硝胺指南網頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質的經過驗證的分析測試方法的示例。人用藥中亞硝胺雜質研究機構淄博生物醫藥研究院由淄博高新區管委會聯合山東大學共同建設的一體化的藥物與健康產品研發和技術服務機構。

一般來說，任何發現亞硝胺雜質含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因為根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進行制造、加工、包裝或保存。如下文進一步討論的，FDA在必要時可以行使執法自由裁量權，以防止或緩解藥物短缺。當測試發現亞硝胺水平不超過AI限值10%時，請參閱第V.A.節，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。

盡管一些藥品中發現了亞硝胺雜質，并且當這些雜質的含量不可接受時，一些批次的藥品被召回，由于使用易產生亞硝胺雜質的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學合成 API；（2）含有化學合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風險的藥品。（4）半合成和發酵產品由于其結構而存在風險，類似于化學合成API。本指南修訂了2021年2月發布的同名指南。淄博生物醫藥研究院著力培養創新型項目、人才、團隊，為其提供轉化孵化平臺。

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續步驟中，并與胺反應產生亞硝胺雜質。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產生亞硝胺雜質的風險。可能形成亞硝胺的仲胺、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應形成亞硝胺。山東大學淄博生物醫藥研究院以產業鏈為導向建立了從分析研發到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。陜西降低原料藥中亞硝胺雜質

山東大學淄博生物醫藥研究院高校聯盟技術支持團隊：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優化并持續控制反應順序、反應過程和反應條件（如pH、溫度和反應時間）；設計一種制造工藝，便于在后續加工步驟中去除亞硝胺雜質（純化）。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟（當存在形成亞硝胺的風險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。江蘇原料藥中亞硝胺雜質研究機構