3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬元，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。山東NDSRIs雜質(zhì)研究中心

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測(cè)試。對(duì)API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會(huì)形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動(dòng)，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測(cè)到亞硝胺，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。上海原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計(jì)算的TD50值時(shí)，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通常可用于計(jì)算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個(gè)雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)計(jì)劃列為可能或可能的人類致ai物。

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI，直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商，或通過FDA的指導(dǎo)（例如，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達(dá)。FDA建議，制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí)，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬分之一）因產(chǎn)品而異，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計(jì)算。研究院藥物質(zhì)量研究中心擁有專業(yè)技術(shù)人員10余人，碩士及以上學(xué)位人員占80%以上。

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個(gè)通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí)，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。重慶NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

研究院在固體制劑研發(fā)單元平臺(tái)的基礎(chǔ)上按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行延伸擴(kuò)展建設(shè)，進(jìn)一步完善固體制劑研發(fā)技術(shù)服務(wù)鏈條。山東NDSRIs雜質(zhì)研究中心

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞健Ｉ綎|NDSRIs雜質(zhì)研究中心