叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質。API中可能導致亞硝胺雜質的胺雜質水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質或季銨鹽的降解物存在。山東大學淄博生物醫藥研究院可開展質量標準建立與穩定性考察等工作。山西人用藥中亞硝胺雜質研究實驗

酰胺溶劑在某些反應條件下容易降解，是仲胺的另一個來源。例如，在長時間的高反應溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應形成亞硝胺雜質。仲胺也可能作為雜質存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應形成NDMA的二甲胺可能作為雜質存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質。山東藥品中NDSRIs雜質研究山東大學淄博生物醫藥研究院擁有大中型儀器設備900余臺(套)，設備總投資近1億元。

應至少對三個是性批次進行驗證性測試。根據結果，制造商和申請人應使用以下因素來確定是否應進行更改以防止或減少亞硝胺雜質的存在：如果確認性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%，則不需要制定規范（方法和驗收標準），前提是充分了解根本原因，并建立和驗證生產過程控制。如果生產工藝、輔料、API或生產工藝中使用的其他材料發生變化，則應在工藝驗證研究期間和整個產品生命周期內重新評估亞硝胺水平和控制需求。相反，如果在生命周期的任何一點，結果都高于推薦AI限值的10%，則應制定規范。

亞硝胺雜質及其形成的根本原因，亞硝胺雜質：亞硝胺這一術語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學結構的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛生組織ai癥國際研究機構列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。山東大學淄博生物醫藥研究院擁有180余人的專職技術服務與研發團隊，其中碩士學位以上人員65%以上。

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結構與API相似（化學結構中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質）時發生亞硝化而形成的。淄博生物醫藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉蒸發儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設備120余臺。重慶藥品中NDSRIs雜質研究單位

山東大學淄博生物醫藥研究院：2019年，被山東省認定為首批新型研發機構。山西人用藥中亞硝胺雜質研究實驗

在根據《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時，必須提供證明符合CGMP要求的相關記錄和其他信息供食品和藥品監督管理局審查。當測試顯示藥品中的亞硝胺雜質超過FDA推薦的AI限值時。在這種情況下，制造商還應準備向FDA提供測試結果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時，非批準申請對象的OTC專論藥物和其他上市產品的制造商應通過上述郵箱聯系FDA。山西人用藥中亞硝胺雜質研究實驗