3.本指導原則中使用的術語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學合成片段產品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準申請的上市產品制造商（例如根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(21 USC 353b) 由外包設施配制的藥品和受《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學淄博生物醫藥研究院：2019年，被山東省認定為首批新型研發機構。上海小分子亞硝胺雜質研究分析

回收的材料在重新使用前應符合適當的標準。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證。API制造商應遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產企業還應與供應商核實其生產過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應注意，API生產過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質含量不可接受，API制造商應分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經過凈化的水來去除不可接受的雜質。藥品中NDSRIs雜質研究費用山東大學淄博生物醫藥研究院以產業鏈為導向建立了從分析研發到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。

這些雜質可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導致小分子亞硝胺雜質或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應評估此類雜質的風險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質期內的儲存過程中產生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質來源，這會導致活性成分在某些條件下亞硝化產生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質之間的反應引起的。

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優化并持續控制反應順序、反應過程和反應條件（如pH、溫度和反應時間）；設計一種制造工藝，便于在后續加工步驟中去除亞硝胺雜質（純化）。API制造商應從主要反應混合物中去除淬滅步驟（當存在形成亞硝胺的風險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。淄博生物醫藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉蒸發儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設備120余臺。

叔胺的風險是存在仲胺前體或降解產生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質反應，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團的原料藥，如酰胺，在制造和儲存過程中可能會發生水解降解以產生仲胺，也可能被認為有形成NDSRI的風險。季胺形成亞硝胺的風險甚至低于叔胺。例如，對于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風險。同樣，如果兩種產品的亞硝胺水平相當，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風險低于用于長期使用的藥品。山東大學淄博生物醫藥研究院團隊既相互獨立運營，又統一協調整合，基本構建起藥物研發和服務的技術鏈條。上海小分子亞硝胺雜質研究分析

研究院功能實驗室占地面積1.2萬㎡，分為技術研發與中試研究兩大板塊，共設有15個功能單元(在建3個)。上海小分子亞硝胺雜質研究分析

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結構與API相似（化學結構中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨有。NDSRI是通過含有二級、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質）時發生亞硝化而形成的。上海小分子亞硝胺雜質研究分析