Adv Sci∣宇玫博助力復旦大學工程化外泌體研究！

來源：發布時間：2024-11-23

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p53蛋白是最重要的腫瘤抑制因子，被稱作“基因組衛士”，在預防和控制腫瘤的形成及發展中發揮著至關重要的作用。它能夠被多種細胞應激信號激活，例如，在發生核仁應激時，游離的核糖體蛋白（如RPL5和RPL11）從核仁釋放到核質中，與MDM2結合，抑制MDM2對p53的泛素化降解，進而促進p53蛋白的穩定和活化。因此，將核仁蛋白作為靶點，通過觸發核仁應激–p53這一途徑來抑制腫瘤的生長，有望成為一種有效的腫瘤靶向治療策略。

日前，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院周祥團隊與南昌大學基礎醫學院陳加祥團隊、南昌大學第一附屬醫院鄧軍團隊以及新鄉醫學院健康中原研究院韓濤團隊合作在Advanced Science期刊上發表了題為Targeting BRIX1 via engineered exosomes induces nucleolar stress to suppress cancer progression的研究論文，揭示了靶向抑制BRIX1的工程化外泌體可啟動核仁應激-RPL5/RPL11-p53信號抑制腫瘤進展。

在該研究中,研究團隊發現在腫瘤中高表達的核糖體生物合成相關蛋白BRIX1通過調節PeBoW（PES1/BOP1/WDR12）復合物促進核糖體RNA合成,同時還能夠直接與RPL5和RPL11結合,削弱核糖體蛋白對MDM2的抑制作用,從而促進MDM2對p53的泛素化降解和腫瘤的生長。進一步研究發現,敲降BRIX1會抑制32S和12S 核糖體RNA前體的合成,從而誘導核仁應激,增強RPL5/RPL11與MDM2的相互作用,最終激活p53和抑制腫瘤生長。

相較于正常細胞,腫瘤細胞的核糖體生物合成更加活躍,這是為了滿足它們快速生長和增殖的需求。因此,靶向核仁（核糖體合成的主要場所）蛋白被認為是一種有潛力的精準治療策略。然而,目前已知的能夠靶向核仁的小分子,如CX-5461、BMH-21和放線菌素D等,都難以避免地會引起DNA損傷等非特異性效應。為了能夠特異性靶向腫瘤細胞中的BRIX1并誘導核仁應激,研究人員通過基因工程策略將腫瘤靶向肽iRGD整合到外泌體膜表面,并將靶向BRIX1的siRNA裝載至外泌體內部。這種工程化外泌體能夠較為特異地識別腫瘤細胞,并通過靶向抑制BRIX1的表達來啟動核仁應激-p53信號。體內外實驗進一步證實,無論是單獨使用這種工程化外泌體還是與化療聯合應用,都能顯著抑制腫瘤的生長。

綜上所述,該研究闡明了BRIX1調節核糖體生物合成和p53活性的分子機理。通過開發基于工程化外泌體的RNAi遞送系統,精準靶向腫瘤細胞并抑制BRIX1表達,進而揭示了BRIX1作為潛在的腫瘤治療靶點,能夠通過誘導核仁應激-p53信號有效抑制腫瘤進展。

復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院周祥研究員,南昌大學基礎醫學院陳加祥教授和南昌大學第一附屬醫院鄧軍主任醫師為論文的共同通訊作者。復旦大學附屬腫瘤醫院甘雨博士、郝茜博士和新鄉醫學院健康中原研究院韓濤教授為論文共同第一作者。該工作還得到了宇玫博生物的大力支持。

文獻原文:

Gan Y, Hao Q, Han T, Tong J, Yan Q, Zhong H, Gao B, Li Y, Xuan Z, Li P, Yao L, Xu Y, Jiang YZ, Shao ZM, Deng J, Chen J, Zhou X. Targeting BRIX1 via Engineered Exosomes Induces Nucleolar Stress to Suppress Cancer Progression. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 30:e2407370. doi: 10.1002/advs.202407370. Epub ahead of print. PMID: 39475053.

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