如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng)，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見(jiàn)第五節(jié)）。如果初步評(píng)估和測(cè)試顯示在已上市銷(xiāo)售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵(lì)A(yù)PI制造商通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行通知，并通知已供應(yīng)API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應(yīng)在合成途徑（ROS）開(kāi)發(fā)過(guò)程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報(bào)注冊(cè)。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無(wú)論何時(shí)存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來(lái)說(shuō)，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。可能形成亞硝胺的仲胺、叔胺和季胺的來(lái)源，胺可能出于各種原因存在于制造過(guò)程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類(lèi)型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。廣東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究單位淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對(duì)不同類(lèi)型藥物提供方法開(kāi)發(fā)、方法驗(yàn)證、樣品檢測(cè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案。

研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒(méi)食子酸丙酯）的藥品，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成。

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過(guò)程中時(shí)，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA。通過(guò)控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類(lèi)似的風(fēng)險(xiǎn)。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請(qǐng)人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評(píng)估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風(fēng)險(xiǎn)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時(shí)間、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院使命：創(chuàng)客戶(hù)價(jià)值，助員工成長(zhǎng)，謀民眾安康！

一般來(lái)說(shuō)，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行，并可能需要從市場(chǎng)上撤回，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒(méi)有按照CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存。如下文進(jìn)一步討論的，F(xiàn)DA在必要時(shí)可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，以防止或緩解藥物短缺。當(dāng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過(guò)AI限值10%時(shí)，請(qǐng)參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請(qǐng)人可能會(huì)提供科學(xué)合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2019年，被山東省認(rèn)定為首批新型研發(fā)機(jī)構(gòu)。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文