關于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節。API制造商應審核其供應鏈，并監控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應保存記錄，包括原材料或中間體供應商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經銷商的名稱。在適當的情況下，API制造商應制定控制措施，并考慮風險材料的附加規范，以防止亞硝胺雜質的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業和相關健康產業提供從研發到產業化的完整技術服務。浙江人用藥中亞硝胺雜質研究院

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風險。有風險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據ICH Q10藥品質量體系指南，制造商和申請人的藥品質量體系擴展到對采購材料質量的控制。供應商資格認證計劃是制造商的系統（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應鏈從批準的來源提供材料的材料供應商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質存在于原料藥中。湖北藥品中亞硝胺雜質研究指南中文山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業、高校院所和相關健康產業提供從研發到產業化的全系列技術服務。

上述產生亞硝基胺雜質的多種根本原因可能發生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質的典型常規測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質的存在。此外，每種異常模式都可能導致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質，但并非全部。“低”風險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質，據報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。

藥品中亞硝胺雜質的控制：a.建立API供應商的可靠性，根據《美國聯邦法規》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品，包括大量有風險的API。為了符合《美國聯邦法規》第21卷第211 E部分中的現行良好生產規范（CGMP）規定，并符合ICH Q10《藥品質量體系指南》，藥品制造商和申請人應繼續對每個API批次進行亞硝胺雜質測試，直到他們能證明API供應商能夠在整個有效期或復測日期內持續生產符合要求的API。如果API有效期內亞硝胺雜質存在變化或上升趨勢，可能導致含量超過AI限值，則應繼續進行測試。淄博生物醫藥研究院按照新型研發機構管理模式，以市場為導向、以項目為中心，引進、匯聚外部創新資源。

歐洲藥品管理局和加拿大衛生部已經認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛生部的“藥品中亞硝胺雜質指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內，則應在放行和穩定性規范中建立亞硝胺控制。對于已批準的藥品，該信息應在30天內作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應對配方、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內。山東大學淄博生物醫藥研究院可開展質量標準建立與穩定性考察等工作。浙江藥品中NDSRIs雜質研究實驗

研究院為制藥設備廠家提供新機型試驗及展示推廣服務，收集使用方反饋的改進意見，推動制藥設備改進升級。浙江人用藥中亞硝胺雜質研究院

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質反應形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質也有類似的風險。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應根據較大日劑量（MDD）、醫療持續時間、醫療適應癥和醫療患者數量等因素，優先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。浙江人用藥中亞硝胺雜質研究院